Palazzo Piccolomini-delle Papesse wurde 1460 von Schwester Papst Pio II., Caterina Piccolomini (daher der Name "delle Papesse") erbaut. Sie basiert wahrscheinlich auf einem Entwurf des Lieblingsarchitekten des Papstes, Bernardo Rossellino. Es wurde um 1495 mit der Intervention von Antonio Federighi und Urbano da Cortona fertiggestellt.
Im Jahr 1864 wurde es von Augusto Corbi restauriert und gehört heute zur Bank von Italien.

Der Palast ist ein überzeugendes Beispiel der florentinischen Renaissance-Architektur, die sich harmonisch in die mittelalterliche Straßenstruktur einfügt.
Die Fassade hat eine Steinverkleidung, eine rustikale Verrostung im Erdgeschoss und zwei Reihen mit Sprossenfenstern in den oberen Etagen.

Im Palazzo delle Papesse gibt es auch die Akademie der Künste, die Multimedia Sciences ARSNOVA und Radio Papesse, ein Projekt, das sich auf Audio konzentriert und in Zusammenarbeit mit den Päpsten und mit TRA ART erstellt wurde.