San Francesco est une église basilique érigée en c. 1228-1255 et agrandi par la suite aux XIVe et XVe siècles, l'édifice roman d'origine étant transformé en un grand édifice gothique.

La basilique est sur un plan en croix égyptienne, avec une nef couverte d'envergure et un transept, selon le type privilégié par les ordres mendiants, qui nécessitaient des espaces capables d'accueillir de grandes foules de fidèles.
L'intérieur actuel semble plutôt sobre après un incendie en 1655 et la restauration de 1885-1892, au cours de laquelle de nombreux autels baroques ont été démolis (une partie des peintures a toutefois été restituée récemment). La façade néo-gothique en forme de hutte, flanquée du campanile de 1763, date du début du XXe siècle. La décoration en marbre médiévale et le portail du 15ème siècle ont été supprimés à cette occasion.

La contrefaçade abrite les restes de deux sépulcres du XIVe siècle, ainsi que deux grandes fresques fragmentaires des anciennes portes de la ville de Porta Romana et de Porta Pispini: une incoronation de la Vierge de Sassetta et Sano di Pietro (1447 - 1450) et une Nativité par Il Sodoma (1531). L'ancien portail du XVe siècle de Francesco di Giorgio Martini est également visible.
Parmi les nombreuses œuvres de l'église, on trouve Madonna avec l'enfant et les saints de Jacopo Zucchi, une crucifixion expressive de Pietro Lorenzetti et une fresque de son frère Ambrogio, une prière de saint Jacques de Giuseppe Nicola Nasini, un martyre de Saint Martina de Pietro da Cortona et une Vierge à l'Enfant peinte à la fresque de Jacopo di Mino del Pellicciaio.
Dans le transept droit se trouve un marbre de Saint François datant du XIVe siècle, de l'ancienne façade.